Впервые упоминается в русских летописях под 1095/96 гг. в связи с междоусобным столкновением между Олегом Святославичем (сын Черниговского князя) и Изяславом Владимировичем (сын Владимира Мономаха). В битве под Муромом погиб Изяслав и был погребен в Спасском монастыре (впоследствии его тело перенесли в Софийский собор Новгорода). Дальнейшие сведения о монастыре отсутствуют до начала XVI в. В середине XVI столетия после успешного похода Ивана Грозного на Казань в Муроме воздвигли ряд кирпичных храмов, среди них — Спасо-Преображенский собор (предположительно в 1554 г.).
В настоящее время Спасо-Преображенский собор является древнейшим из сохранившихся храмов Мурома. В 1550-60-е гг. на территории монастыря возвели два других кирпичных храма — Покровский и надвратный Кирилла Белозерского (оба полностью перестроены в XVII-XIX вв.) В декабре 1615 г. на Муром напал вооруженный польско-литовский отряд А. Лисовского. В результате набега пострадал и Спасский монастырь. Поляки разграбили церкви, похитили с икон серебряные ризы и драгоценные камни. Монастырь восстановили и украсили на пожертвования русских царей и местной знати. В 1636 г. территорию монастыря окружала деревянная ограда в виде частокола. Внутри обители стоял кирпичный пятиглавый Спасо-Преображенский собор, кирпичная теплая, т.е. отапливаемая зимой, Покровская церковь. Над святыми вратами (на северо-западе) возвышалась кирпичная церковь Кирилла Белозерского. В 1636 г. в монастыре проживало 28 монахов.
В конце 1680-х гг. на средства митрополита Сарского и Подонского Варсанофия (потомка муромского дворянского рода Чертковых) возводится уникальная, единственная в городе 2-х этажная Покровская церковь, а также палаты настоятеля – первая кирпичная гражданская постройка Мурома. Интерьер палат украшала изразцовая печь, облицованная цветными керамическими плитами. На рубеже XIX-XX вв. в одной из помещений палат располагалась библиотека муромского отделения братства св. Александра Невского. В 1725 г. в Спасском монастыре подвизались архимандрит и 19 монахов. В 1757 г. на средства муромского купца Павла Петровича Самарина выстроена кирпичная трехъярусная колокольня с восьмигранный шатром (разобрана в 1929 г., восстановлена в 2002 г.). 7 мая 1807 г. приступили к строительству северной кирпичной ограды с новой надвратной церковью во имя Кирилла Белозерского. К середине XIX в. из-за отсутствия средств строительство храма было прекращено. С 1869 г. в нем располагался архив муромского духовного правления. В 1839 г. Спасский собор расширен пристройкой. В 1883 г. с благословения епископа Муромского Иакова в ней устроен придел Божией Матери Скоропослушницы, где стояла особо почитаемая икона, привезенная с Афона. В 1886 г. в монастыре проживали архимандрит, 5 иеромонахов, 2 иеродиакона и 17 послушников. В конце XIX в. Покровская церковь имела пять престолов: в честь Покрова Пресвятой Богородицы, Божией Матери Скоропослушницы, Всех Святых, Боголюбской Божией Матери, Кирилла Белозерского. В 1891 г. на территории монастыря возвели кирпичный трехэтажный братский корпус. В нем проживали монахи, располагалась монастырская гостиница, а внизу, в подсобных помещениях, размещалась просфорная. В 1911 г. в восточной части здания устроили небольшую домовую церковь. Сооружение храма связано с открытием в Спасском монастыре в декабре 1907 г. второй викарной кафедры и учреждением епископства. 6 марта 1911 г. состоялось торжественное освящение церкви в честь Семи мучеников Херсонесских. Для настоятельских келий Муромского епископа Евгения (Мерцалова) отвели второй этаж братского корпуса.
Спасский монастырь закрыли в 1918 г. по обвинению в агитации против советской власти. 24 сентября 1925 г. собор передали краеведческому музею; в ноябре 1927 г. – сдали в аренду 41-му стрелковому полку. Иконы, представляющие историческую ценность, вывезли в музей. В 1920-30-е гг. уничтожен древний некрополь Спасского монастыря, официально закрытый в июне 1929 г. В 1930-е гг. территорию монастыря заняло военное ведомство. В монастырских зданиях размещались учебные классы курсов усовершенствования командного состава (1937 г.), училище связи (1941-1963 гг), полк связи (1963-1975гг), учебный полк связи (с 1975по20 декабря 1994 г). Воинская часть покинула территорию Спасского монастыря весной 1995 г.
На рубеже 1990-2000-х годов велись интенсивные работы по восстановлению древней обители. В 2004 г. создан Попечительский Совет по воссозданию Спасо-Преображенского мужского монастыря. Восстановлен главный храм обители, Покровская церковь, воздвигнута ограда и сооружена надвратная церковь Кирилла Белозерского (освящена 22 июня 2005 г.), полностью отремонтирован и переоборудован братский корпус. На территории обители воздвигнута часовня Георгия Победоносца (освящена 19 января 2002 г.), новый надвратный храм Сергия Радонежского (освящен 26 октября 2005 г.), часовня Ксении Петербургской (освящена 23 апреля 2006 г.). Проведены работы по благоустройству территории. Спасским монастырем ведется духовно-просветительская работа. 29 сентября 2003 г. в стенах обители начало функционировать Муромское православное духовное училище им. Святейшего патриарха Пимена. 2 августа 2006 г., на Ильин день, в Спасо-Преображенском мужском монастыре состоялось праздничное богослужение, приуроченное к 910-летию обители. Его возглавил Патриарх Московский и всея Руси Алексий II. Главные святыни обители: частичка мощей св. Илии Муромского; икона Божией Матери Скоропослушницы (привезена с Афона архимандритом Антонием /Ильеновым/ в 1878 г.; прославилась за скорое исполнение прошений, вспоможение в делах и чудотворные исцеления); икона святителя Луки (Воино-Ясенецкого), освященная на гробнице святителя в Троицком соборе г. Симферополя (Крым) и др.